リンを運び出す、アイアンパワー 高リン血症治療剤 リオナ錠250mg

リオナ Q&A

リオナの作用メカニズムを教えてください開く閉じる
リオナ錠250mg(以下、リオナ)は、クエン酸第二鉄水和物を有効成分とする薬剤で、消化管内で速やかに溶解します。
溶解した第二鉄(3価鉄)は食事由来のリン酸と結合し、そのまま便中に排泄されることでリンの消化管吸収を抑制します。
リオナの作用メカニズム
製品の特性
リオナの開発経緯について教えてください開く閉じる
リオナは第二鉄(3価鉄)のリン酸との結合作用に着目してリン吸着薬として開発されました。
第二鉄(3価鉄)は古くからリンと結合することが知られており、その結合力はランタンやアルミニウムと同程度であることが示されています。
各種金属のリン結合力*の比較 各種金属のリン結合力の比較
<飽和溶液中のリン酸濃度>
各リン酸塩の飽和溶液中に存在し得る最大リン酸濃度のこと。この値が小さいほど、
リン酸イオンとの結合力が強いことを示す。

*各種金属のリン結合力は、飽和溶液中のリン酸濃度からリン酸との沈殿形成能を指標としています。
 飽和溶液中のリン酸濃度は、報告されている溶解度積や溶解度から算出しました。
宮崎 章 他:新規高リン血症治療薬クエン酸第二鉄水和物(リオナ®錠 250mg)の薬理学的特性と臨床試験成績. 日本薬理学雑誌. 2014, 144, 294-304
また、比表面積を大きくすることで食品添加物のクエン酸第二鉄より速い溶解速度を実現した製剤です。独自の製造法による特徴拡大写真 溶解性  食品添加物のクエン酸第二鉄  リオナのクエン酸第二鉄水和物   溶出試験第1液(pH1.2)52%  93~102%   溶出試験第2液(pH6.8)80%  99~103%

試験概要

日局一般試験法の溶出試験法の第2法(パドル法)に基づき、クエン酸第二鉄の溶解性を毎分100回転のパドル回転数にて検討した。値は、試験開始10分後に溶解した割合を示す。

食品添加物に用いられるクエン酸第二鉄について教えてください開く閉じる
クエン酸第二鉄は米国においてFood and Drug Administration(FDA)により「一般的に安全と認められる物質」(Substances Generally Recognized as Safe, GRAS物質)と認定されています。 本邦ではクエン酸第二鉄は1957年から鉄の強化剤として使用されています。
なお、クエン酸第二鉄のほか、食品添加物として用いられる鉄には以下のようなものがあります。
食品添加物として使用される鉄 食品添加物として使用される鉄
何日くらいで効果を発現しますか?開く閉じる
血液透析患者を対象とした臨床試験において、血清リン濃度の低下が1週間で認められ、以降その効果が持続しました。血清リン濃度の推移血清リン濃度の推移
社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅱ相臨床試験-血液透析患者を対象としたJTT-751の有効性及び安全性についての検討-(GBA2-1)
Yokoyama K, et al.. Effect of Oral JTT-751 (Ferric Citrate) on Hyperphosphatemia in Hemodialysis Patients:Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Am J Nephrol. 2012, 36, 478-487

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者192例
試験デザイン
リオナ1.5g/日、3g/日、6g/日またはプラセボを用いた二重盲検群間比較試験
方法
3週間の観察期(Wash Out期)終了後、リオナ1.5g/日、3g/日、6g/日あるいはプラセボを1日3回、食直後に4週間投与し、血清リン濃度に及ぼす用量反応性と安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
投与開始時に対する4週観察日の血清リン濃度の変化量
副次的評価項目:
投与開始時に対する2週観察日の血清リン濃度の変化量など
どれくらいの処方量で血清リン濃度を管理できますか?開く閉じる
血液透析患者を対象とした長期投与試験において、
約70%の患者は3g/日以下で血清リン濃度を管理※)できました。
※)血清リン濃度3.5mg/dL以上、6.0mg/dL以下
処方量の推移処方量の推移
社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅲ相臨床試験-血液透析患者を対象としたJTT-751の長期投与における安全性及び有効性についての検討(2)-(GBA4-6)
Yokoyama K, et al.. Long-Term Safety and Efficacy of a Novel Iron-Containing Phosphate Binder, JTT-751, in Patients Receiving Hemodialysis. J Ren Nutr. 2014, 24, 261-267

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
保存期慢性腎臓病患者にも処方することはできますか?開く閉じる
リオナは保存期慢性腎臓病患者における高リン血症にも処方できます。
保存期慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験において、リオナ群の投与終了時の血清リン濃度は、投与開始時より1.29mg/dL低下しました。
血清リン濃度の推移 血清リン濃度の推移
社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅲ相臨床試験-透析導入前のCKD患者を対象としたJTT-751の有効性及び安全性についての検討(二重盲検比較試験)-(GBA4-4)
Yokoyama K, et al.. Ferric Citrate Hydrate for the Treatment of Hyperphosphatemia in Nondialysis-Dependent CKD.
Clin J Am Soc Nephrol. 2014, 9, 543-552

試験概要

対象
高リン血症を呈する透析導入前の保存期慢性腎臓病患者(CKDステージ3~5)90例
試験デザイン
プラセボ対照、無作為化、二重盲検群間比較試験
方法
2~4週間の観察期(Wash Out期)終了後、リオナまたはプラセボを1日3回、食直後に12週間投与した。リオナの投与量は1.5g/日から開始し、2週観察日に3g/日に増量した。4週観察日以降は1.5~6g/日の範囲で用量を調節(1回の増減量は1.5g/日)、血清リン濃度低下効果および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
投与開始時に対する投与終了時の血清リン濃度の変化量
副次的評価項目:
投与終了時の血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度、尿中リン排泄量、FGF-23濃度など
リン利尿ホルモンのFGF-23はどれくらい下がりますか?<参考情報>開く閉じる
保存期慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験において、リオナ投与群のFGF-23の値はリオナ投与により453.0pg/mLから209.0pg/mLと約46.1%低下しました。 FGF-23の推移 FGF-23の推移

*FGF-23(線維芽細胞成長因子):
リンの負荷に反応して骨細胞で産生されるホルモンで、腎臓におけるリン排泄促進、ビタミンD活性化抑制などの作用があります。

社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅲ相臨床試験-透析導入前のCKD患者を対象としたJTT-751の有効性及び安全性についての検討(二重盲検比較試験)-(GBA4-4)
Yokoyama K, et al.. Ferric Citrate Hydrate for the Treatment of Hyperphosphatemia in Nondialysis-Dependent CKD.
Clin J Am Soc Nephrol. 2014, 9, 543-552

試験概要

対象
高リン血症を呈する透析導入前の保存期慢性腎臓病患者(CKDステージ3〜5)90例
試験デザイン
プラセボ対照、無作為化、二重盲検群間比較試験
方法
2〜4週間の観察期(Wash Out期)終了後、リオナまたはプラセボを1日3回、食直後に12週間投与した。リオナの投与量は1.5g/日から開始し、2週観察日に3g/日に増量した。4週観察日以降は1.5~6g/日の範囲で用量を調節(1回の増減量は1.5g/日)、血清リン濃度低下効果および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
投与開始時に対する投与終了時の血清リン濃度の変化量
副次的評価項目:
投与終了時の血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度、尿中リン排泄量、FGF-23濃度など
FGF-23はいつ頃から上昇しますか?開く閉じる
リン利尿ホルモンのFGF-23はCKD早期より上昇が認められます。腎機能低下に伴うCKD-MBD関連検査値の変化腎機能低下に伴うCKD-MBD関連検査値の変化
Republished with permission of ASN, from Nakano C, et al.. Combined Use of Vitamin D Status and FGF23 for
Risk Stratification of Renal Outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2012, 7, 810-819
CKD-MBDの病態とFGF-23の役割【参考】
リオナの薬物動態の特徴を教えてください開く閉じる
リオナの主成分である第二鉄(3価鉄)は大部分がリン酸と結合し、リン酸第二鉄を形成して便中に排泄されます。一部の鉄は腸上皮細胞に取り込まれ、トランスフェリン結合鉄として全身を循環します。 リオナの薬物動態 リオナの薬物動態
Dcytb:duodenal cytochrome b
DMT1:divalent metal transporter 1
薬物動態
トランスフェリン結合鉄(血清鉄)の推移を教えてください開く閉じる
血液透析患者を対象とした長期投与試験において、トランスフェリン結合鉄(血清鉄)は16週間上昇する傾向が認められ、以降定常化しました。またその推移には用量相関が認められました。 血清鉄の推移 血清鉄の推移
社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅲ相臨床試験-血液透析患者を対象としたJTT-751の長期投与における安全性及び有効性についての検討(2)-(GBA4-6)

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
トランスフェリン飽和度(TSAT)の推移を教えてください開く閉じる
血液透析患者を対象とした長期投与試験において、TIBCに対する血清鉄の割合(%)であるTSATは16週間上昇する傾向が認められ、以降定常化しました。またその推移には用量相関が認められました。 TSATの推移 TSATの推移
社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅲ相臨床試験-血液透析患者を対象としたJTT-751の長期投与における安全性及び有効性についての検討(2)-(GBA4-6)

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
血清フェリチンの推移を教えてください開く閉じる
血液透析患者を対象とした長期投与試験において、血清フェリチンは28週間上昇する傾向が認められ、以降定常化しました。またその推移には用量相関が認められました。 血清フェリチンの推移 血清フェリチンの推移
社内資料(承認時評価資料):JTT-751 第Ⅲ相臨床試験-血液透析患者を対象としたJTT-751の長期投与における安全性及び有効性についての検討(2)-(GBA4-6)

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
血清フェリチン、ヘモグロビン等の鉄・貧血関連検査値の推移を教えてください開く閉じる
平均TSATは16週間上昇する傾向が認められ、以降定常化しました。平均ヘモグロビンおよび平均血清フェリチンはTSAT同様16週間上昇する傾向が認められましたが、その後、平均ヘモグロビンは28週まで低下、平均血清フェリチンは28週まで上昇し、以降定常化しました。鉄・貧血関連検査値の推移鉄・貧血関連検査値の推移
*ESA(赤血球造血刺激因子製剤)換算量…
遺伝子組換えヒトエリスロポエチン:ダルベポエチン アルファ:エポエチン ベータ ペゴル
=1:200:200で換算量を算出
Matsumura K. Iron, Aluminum, and Lanthanum-based Drugs for Treatment of Hyperphosphatemia.YAKUGAKU ZASSHI. 2015, 135, 545-549

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
鉄の体内動態【参考】
注意
【使用上の注意】(抜粋)
2.重要な基本的注意
(3)
本剤は消化管内で作用する薬剤であるが、本剤の成分である鉄が一部吸収されるため、血清フェリチン等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。また、ヘモグロビン等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、過剰造血に注意すること。

リオナ投与期間中に血清フェリチンが上昇したのはなぜですか?開く閉じる
血液透析患者を対象とした長期投与試験において、リオナの投与量に加えて赤血球造血刺激因子製剤(ESA)の減量が血清フェリチン上昇と相関を示すことがわかりました。 ESA変化量カテゴリ分類別 血清フェリチン変化量の推移 ESA変化量カテゴリ分類別 血清フェリチン変化量の推移 血清フェリチン値の変化量に関連性の強い因子の変数選択(重回帰分析)を行い、選択された中でリオナ投与量を除く最も関係性の強い因子であったESA変化量と血清フェリチン変化量の関係性についてMixed Model for Repeated Measurement(MMRM)で解析した。
ベースラインから28週時点までのESA変化量を四分位数(Q1=-2,500 IU/週、Q3=0 IU/週)で3群に分け、各時点における血清フェリチン変化量の最小二乗平均値(※)を群ごとに算出し、その推移について検討した。

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
また、血液透析患者を対象とした長期投与試験において、ESA変化量が大きい群ではベースライン時点のESA抵抗性指数(ERI)が高く、その後低下が認められました。 ESA変化量カテゴリ分類別 ERIの推移 ESA変化量カテゴリ分類別 ERIの推移 ベースラインから28週時点までのESA変化量を四分位数(Q1=-2,500 IU/週、Q3=0 IU/週)で3群に分け、各群のベースライン時点、28週時点および52週時点のERIについて検討した。

ERI=ESA使用量/(体重×ヘモグロビン)
ESA使用量:(エポエチン+ダルベポエチン×200+エポエチンベータペゴル×200)/週

Reprinted from Kidney International Reports, 2, Yokoyama K, et al.,
Ferritin Elevation and Improved Responsiveness to Erythropoiesis-Stimulating
Agents in Patients on Ferric Citrate Hydrate, 359-365, 2017, with permission from Elsevier
リオナ錠250mg1錠中には、第二鉄として250mg含まれているのですか?開く閉じる
第二鉄としてではなく、クエン酸第二鉄として250mg含まれています。
Drug Information
第二鉄の含有量はどれくらいですか?開く閉じる
リオナ錠250mg1錠中には、約60mgの第二鉄が含まれています。
Drug Information
リオナ錠250mgは1回何錠から開始したら良いですか?また食直後投与ですか?開く閉じる
リオナ錠250mgを1回2錠(クエン酸第二鉄として500mg)から食直後に投与開始してください。 リオナ錠250mgは食直後に1回2錠〜 用法・用量 <参考>高リン血症治療剤の投与タイミング
Drug Information
リオナはかみ砕いて服用する必要がありますか?開く閉じる
リオナはかみ砕いて服用する必要はありません。
胃酸の出にくい患者やH2受容体拮抗剤・プロトンポンプインヒビターを併用している患者においても、未消化錠のまま排泄されることなく効果を発現することが期待できます。
なお、リオナをかみ砕いて服用すると、口腔内が黒くなることがあります。
リオナの溶出挙動 リオナの溶出挙動

試験概要

方法
日局一般試験法の溶出試験法の第2法(パドル法)に基づき、水、溶出試験第1液(pH 1.2)を使用し、リオナの溶出挙動を毎分50回転のパドル回転数にて検討した(n=6)。なお、0分、90秒、15分後の水における溶出状態をビーカー内で再現して撮影した。
リオナは胃酸分泌抑制剤の影響を受けますか?開く閉じる
リオナの血清リン濃度低下効果は、胃酸分泌抑制剤(H2受容体拮抗剤・プロトンポンプインヒビター)の併用の有無において違いは認められませんでした。 胃酸分泌抑制剤併用有無別 血清リン濃度の推移 胃酸分泌抑制剤併用有無別 血清リン濃度の推移
JTT-751 併合解析結果報告書[JTT-751 52 週間投与の成績(抜粋)]-部分集団解析:併用薬胃酸分泌抑制剤_ 血清リン濃度の推移-

試験概要

対象
高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者180例
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非対照試験、長期投与試験
方法
1週間の観察期終了後、リオナを1日3回、食直後に52週間投与した。投与量は1.5g/日から開始し、1.5~6g/日の範囲で用量を調節、血清リン濃度の推移および安全性を検討した。
評価項目
主要評価項目 :
血清リン濃度
副次的評価項目:
血清補正カルシウム濃度、血清intact-PTH濃度など
リオナの胃腸障害について教えてください開く閉じる
主要な臨床試験において、801例中204例(25.5%)に副作用が認められ、胃腸障害では下痢(10.1%)、便秘(3.2%)、腹部不快感(2.5%)等が報告されました。(承認時) 副作用
特定使用成績調査<長期投与>中間報告(2)における副作用発現状況
安全性解析対象症例861例中、調査担当医師によりリオナとの因果関係が否定できないと評価された副作用は107例(12.43%)に135件認められました。
胃腸障害では、下痢24例(2.79%)、便秘11例(1.28%)等が報告されました。
副作用の発現状況(抜粋) 副作用の発現状況(抜粋) 特定使用成績調査<長期投与>中間報告(2)は、2016年9月22日時点で調査票の固定に至った安全性解析対象症例861例の中間結果です。

試験概要

目的
リオナの使用実態下で、1年以上の長期投与例における安全性(特に鉄蓄積)および有効性を確認する。
対象症例および調査予定症例数
以下の患者に対し、リオナが1年以上投与された症例を対象とする。
 (1)高リン血症を有する血液透析施行中の慢性腎臓病患者:1,000例
 (2)高リン血症を有する腹膜透析施行中の慢性腎臓病患者:100例
 (3)高リン血症を有する透析導入前(保存期)の慢性腎臓病患者:500例
登録期間
2015年1月30日~2017年12月31日
調査期間
2015年1月30日~2020年1月31日
観察期間
リオナ投与開始日から1年以上(最大2年間)
副作用
リオナ服用時に黒色便が出るのはなぜですか?開く閉じる
リオナの成分に鉄を含むためです。
リオナ服用時の黒色便は、色以外はいつもの便と変わりません。

消化管出血による黒色便とどのような違いがありますか?開く閉じる
便の色に加え、においや性状の変化が認められます。
上部消化管出血がある場合は、生臭く粘稠性がありベトベトしたタール様の便になり、めまいやふらつきを伴うことがあります。
鑑別が必要な場合は便潜血検査注)を実施します。
注)
便潜血検査には免疫法と化学法があります。免疫法は薬剤や食物の影響を受けにくく、消化管出血の鑑別に広く用いられています。なお、化学法は現在ではあまり使用されていません。
便の色調や性状の変化 便の色調や性状の変化
監修:
熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター長
臨床薬理学分野 教授 平田純生 先生